Ce projet intitulé « Structural and molecular basis of integrin α5β1 exploitation by the Helicobacter pylori type IV secretion system » est en lien direct avec les thématiques d’Ecofect. Son objectif est de découvrir les mécanismes moléculaires d’exploitation de l’intégrine α5β1 par la bactérie Helicobacter pylori au moment de l’infection. Cette protéine est utilisée par de nombreux virus (Hantavirus, Herpesvirus,etc.) et bactéries (Borrelia burgordferi ou Staphylococcus) comme point d’entrée cellulaire, l’une des étapes clés des infections.

La moitié de la population humaine mondiale est colonisée au niveau de l’estomac par la bactérie Gram-négative H. pylori. 20% des individus infectés durant leur enfance développeront un ulcère gastrique tandis que 2-3% auront un cancer de l’estomac.

Les souches d’H. pylori associées aux formes les plus graves de cette infection contiennent le gène cagA (cytotoxin-associated gene). La protéine CagA pénètre dans la cellule via un système de sécrétion de type 4 (T4SS), machinerie moléculaire membranaire prolongée dans le milieu externe par un pilus qui attache et/ou transporte des effecteurs dans les cellules hôtes.

Après sa pénétration dans la cellule, CagA est phosphorylée par les kinases de l’hôte. Elle va alors détourner le système de signalisation cellulaire de l’hôte, donnant lieu à des changements morphologiques, une prolifération incontrôlée et provoquant le développement d’une tumeur.

Les mécanismes d’injection de CagA dans la cellule hôte sont peu connus mais il a été montré que les protéines du pilus T4SS et CagA utilisent l’intégrine α5β1 comme un récepteur cellulaire avant le transport de CagA.

L’objectif du projet SINTESYS est i) de comprendre les détails moléculaires et structuraux des interactions entre composants du pilus, ii) leurs interactions avec l’intégrine α5β1 et iii) de déterminer la séquence de ces interactions qui conduisent à l’injection de CagA.

Ce projet permettra peut-être de développer de nouvelles approches dans la compréhension et la lutte contre H. pylori et contre des pathogènes exploitant des mécanismes moléculaires similaires de l’infection.

Contact : Laurent Terradot, laurent.terradot@ibcp.fr